Dafoe sinh ở Appleton, Wisconsin.[1][2] Là một trong bảy người con của Muriel Isabel (nhũ danh Sprissler)[3] và Tiến sĩ William Alfred Dafoe,[3][4] ông nhớ lại năm 2009: "Năm bà chị của tôi đã chăm sóc tôi khôn lớn vì cha tôi là một bác sĩ phẫu thuật, mẹ tôi là một y tá và họ làm việc cùng nhau, vì vậy tôi đã không nhìn thấy một trong hai người nhiều."[5] Tại trường trung học, ông đã có biệt danh Willem.[6] Tổ tiên của cha ông là người Pháp-Canada, Thụy Sĩ, và tiếng Anh, và tổ tiên của mẹ ông là người Đức, Ireland, và Scotland.[3][7]

Ông đã từng bị đuổi học do đã quay một bộ phim khiêu dâm.[8]

Dafoe học kịch nghệ ở Đại học Wisconsin–Milwaukee, nhưng bỏ học một năm rưỡi để tham gia công ty sân khấu thể nghiệm Theatre X ở Milwaukee, Wisconsin, trước khi chuyển đến Thành phố New York năm 1976.[6] Ở đó ông học việc dưới sự hướng dẫn của Richard Schechner, giám đốc của đoàn kịch tiên phong The Performance Group, nơi ông gặp và có quan hệ tình cảm với Elizabeth LeCompte, lớn hơn ông 11 tuổi. Bà và người bạn tình cảm cũ của mình Spalding Gray và những người khác đã tách khỏi Schechner và lập nên Wooster Group.[6] Trong một năm, Dafoe đã gia nhập công ty.[9]